Монастырь был основан в конце XIV века тремя благочестивыми иноками Евфросином, Игнатием и Галактионом. В 1411г. на месте явления чудотворного образа свт. Николая был построен храм в его честь, а в 1419г. – надвратный храм прп. Антония Великого.
В обители положил начало иноческих подвигов будущий свт. Евфимий, архиепископ Новгородский. В 1438г. он заменил деревянную Никольскую церковь на каменную, в 1457г. построил и расписал каменную церковь во имя св. ап. и ев. Иоанна Богослова с теплой трапезной и многими монастырскими службами. По его завещанию был погребен в этой обители.
В XVII-XVIII веках монастырю покровительствовали Московские государи. К этому времени относится возведение в обители архитектурного комплекса, украшенного изразцами, сохранившегося доныне.
Монастырь расцветает. Он владеет 2 000 гектарами земель, подворьем в Новгороде, пользуется рядом привилегий, освобождающих его от пошлин. Монастырь сильно пострадал во время польского нашествия, но позже возродился с новой силой. Более того, он даже обзавелся филиалами: «в 1679 году к обители был приписан Николаевский Понедельский монастырь, а в 1684 – Спасский Сяберский».
До наших дней постройки конца XVII века сохранились: Никольский собор (во имя святителя Николая, архиепископа Мир Ликийских) (1681—1683 годы, освящен в 1685 году митрополитом Новгородским Корнилием[9]), трапезная с церквами святого апостола и евангелиста Иоанна Богослова и Вознесения Господня (1694—1698 годы), галерея, соединяющая их и имеющая два парадных крыльца. В начале XVIII века в северной части монастыря были построены два каменных корпуса: двухэтажный с кельями для братии и одноэтажный хозяйственный корпус. Первоначально монастырский ансамбль окружала деревянная ограда. В начале XIX века её заменила каменная.
По штатам 1764 года Николо-Вяжищский монастырь включили в число второклассных; все его земли были секуляризованы.
В 1920г. монастырь был закрыт, храмы и постройки использовались местным колхозом для хозяйственных нужд. На втором этаже трапезной палаты располагалась школа. В Никольском соборе богослужения продолжались еще около 15 лет. Настоятель монастыря архимандрит Серафим (Велицкий) в 1920 году был рукоположен в епископа Крестецкого, викария Новгородской епархии.
Здания монастыря сильно пострадали в годы Великой Отечественной войны.
В 1989г. обитель была возвращена Церкви, 11 сентября совершена первая Литургия.
31 марта 1990 г. митрополитом Ленинградским и Новгородским Алексием (Ридигером, +2008) был освящен нижний храм в честь свт. Евфимия. 19 мая 2000 г. малым чином освящен верхний Никольский собор. В 1995г. монастырь возведен в статус ставропигиального.
16 августа 1998 г. с первосвятительским визитом обитель посетил Патриарх Алексий (Ридигер, +2008).
В 2011г. обитель отметила свое 600-летие. По благословению Святейшего Патриарха Московского и всея Руси Кирилла, Архиепископ Новгородский и Старорусский Лев в сослужении духовенства Новгородской и Московской епархий совершил Божественную литургию в Никольском соборе обители.